RESOLUÇÃO Nº 251, DE 07 DE
AGOSTO DE 1997
Plenário
do Conselho Nacional de Saúde em sua Décima Quinta Reunião
Extraordinária, realizada no dia 05 de agosto de 1997, no uso de
suas competências regimentais e atribuições conferidas pela Lei nº
8.080, de 19 de setembro de 1990, e pela Lei nº 8.142, de 28 de
dezembro de 1990, Resolve:
Aprovar as seguintes
normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a área temática de
pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes
diagnósticos
I - PREÂMBULO
I.1
-
A presente Resolução incorpora todas as disposições contidas na
Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, sobre Diretrizes e
Normas Regulamentadoras de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos, da
qual esta é parte complementar da área temática específica de
pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes
diagnósticos.
I.2 -
Reporta-se ainda à Resolução do Grupo Mercado Comum (GMC) N.º
129/96, da qual o Brasil é signatário, que dispõe acerca de
regulamento técnico sobre a verificação de boas práticas de pesquisa
clínica.
I.3 -
Deverão ser obedecidas as normas , resoluções e regulamentações
emanadas da SVS/MS, subordinando-se à sua autorização para execução
e subsequente acompanhamento e controle, o desenvolvimento técnico
dos projetos de pesquisa de Farmacologia Clínica (Fases I, II, III e
IV de produtos não registrados no país) e de Biodisponibilidade e de
Bioequivalência. Os projetos de pesquisa nesta área devem obedecer
ao disposto na Lei 6.360 (23 de setembro de 1976) regulamentada pelo
Decreto nº 79.094 (5 de janeiro de 1977).
I.4 -
Em qualquer ensaio clínico e particularmente nos conflitos de
interesses envolvidos na pesquisa com novos produtos, a dignidade e
o bem estar do sujeito incluído na pesquisa devem prevalecer sobre
outros interesses, sejam econômicos, da ciência ou da comunidade.
I.5 -
É fundamental que toda pesquisa na área temática deva estar
alicerçada em normas e conhecimentos cientificamente consagrados em
experiências laboratoriais, in vitro e conhecimento da literatura
pertinente.
I.6 -
É necessário que a investigação de novos produtos
seja justificada e que os mesmos efetivamente acarretem avanços
significativos em relação aos já existentes.
II - TERMOS E DEFINIÇÕES
II.1 -
Pesquisas com novos fármacos, medicamentos, vacinas ou testes
diagnósticos - Refere-se às pesquisas com estes tipos de produtos em
fase I, II ou III, ou não registrados no país, ainda que fase IV
quando a pesquisa for referente ao seu uso com modalidades,
indicações, doses ou vias de administração diferentes daquelas
estabelecidas quando da autorização do registro, incluindo seu
emprego em combinações, bem como os estudos de biodisponibilidade e
ou bioequivalência.
II.2 -
Ficam incorporados, passando a fazer parte da presente Resolução os
termos a seguir referidos que constam da Resolução do Grupo Mercado
Comum (GMC nº 129/96):
a - Fase I
É o primeiro estudo em seres humanos
em pequenos grupos de pessoas voluntárias, em geral sadias de um
novo princípio ativo, ou nova formulação pesquisado geralmente em
pessoas voluntárias. Estas pesquisas se propõem estabelecer uma
evolução preliminar da segurança e do perfil farmacocinético e
quando possível, um perfil farmacodinâmico.
b - Fase II
(Estudo Terapêutico Piloto)
Os objetivos do Estudo Terapêutico
Piloto visam demonstrar a atividade e estabelecer a segurança a
curto prazo do princípio ativo, em pacientes afetados por uma
determinada enfermidade ou condição patológica. As pesquisas
realizam-se em um número limitado (pequeno) de pessoas e
frequentemente são seguidas de um estudo de administração. Deve ser
possível, também, estabelecer-se as relações dose-resposta, com o
objetivo de obter sólidos antecedentes para a descrição de estudos
terapêuticos ampliados (Fase III).
c - Fase III
Estudo Terapêutico Ampliado
São estudos realizados em grandes e
variados grupos de pacientes, com o objetivo de determinar:
·
o resultado do risco/benefício a curto e longo prazos
das formulações do princípio ativo.
·
de maneira global (geral) o valor terapêutico
relativo.
Exploram-se nesta fase o tipo e
perfil das reações adversas mais frequentes, assim como
características especiais do medicamento e/ou especialidade
medicinal, por exemplo: interações clinicamente relevantes,
principais fatores modificatórios do efeito tais como idade etc.
d - Fase IV
São pesquisas realizadas depois de
comercializado o produto e/ou especialidade medicinal.
Estas pesquisas são executadas com
base nas características com que foi autorizado o medicamento e/ou
especialidade medicinal. Geralmente são estudos de vigilância
pós-comercialização, para estabelecer o valor terapêutico, o
surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação da freqüência
de surgimento das já conhecidas, e as estratégias de tratamento.
Nas pesquisas de fase IV devem-se
seguir as mesmas normas éticas e científicas aplicadas às pesquisas
de fases anteriores.
Depois que um medicamento e/ou
especialidade medicinal tenha sido comercializado, as pesquisas
clínicas desenvolvidas para explorar novas indicações, novos métodos
de administração ou novas combinações (associações) etc. são
consideradas como pesquisa de novo medicamento e/ou especialidade
medicinal.
e - Farmacocinética
Em geral, são todas as modificações
que um sistema biológico produz em um princípio ativo.
Operativamente, é o estudo da
cinética (relação quantitativa entre a variável independente tempo
e a variável dependente concentração) dos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção dos medicamentos
(princípios ativos e/ou seus metabolitos).
f - Farmacodinâmica
São todas as modificações que um
princípio ativo produz em um sistema biológico. Do ponto de vista
prático, é o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos
medicamentos e seus mecanismos de ação.
g - Margem de Segurança
Indicador famacodinâmico que expressa
a diferença entre a dose tóxica (por exemplo DL 50) e a dose efetiva
(por exemplo DE 50).
h - Margem Terapêutica
É a relação entre a dose máxima
tolerada, ou também tóxica, e a dose terapêutica (Dose tóxica/dose
terapêutica). Em farmacologia clínica se emprega como equivalente de
Índice Terapêutico.
III - RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR
III.1 -
Reafirma-se a responsabilidade indelegável e intransferível do
pesquisador nos termos da Resolução 196/96. Da mesma forma
reafirmam-se todas as responsabilidades previstas na referida
Resolução, em particular a garantia de condições para o atendimento
dos sujeitos da pesquisa.
III.2 -
O pesquisador responsável deverá:
a -
Apresentar ao Comitê de Ética em Pesquisa - CEP - o projeto de
pesquisa completo, nos termos da Resolução, 196/96 e desta
Resolução.
b -
Manter em arquivo, respeitando a confidencialidade e o sigilo as
fichas correspondentes a cada sujeito incluído na pesquisa, por 5
anos, após o término da pesquisa.
c -
Apresentar relatório detalhado sempre que solicitado ou estabelecido
pelo CEP, pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP ou
pela Secretaria de Vigilância Sanitária - SVS/MS.
d -
Comunicar ao CEP a ocorrência de efeitos colaterais e ou de reações
adversas não esperadas.
e -
Comunicar também propostas de eventuais modificações
no projeto e ou justificativa de interrupção, aguardando a
apreciação do CEP, exceto em caso urgente para salvaguardar a
proteção dos sujeitos da pesquisa, devendo então ser comunicado o
CEP a posteriori, na primeira oportunidade.
f -
Colocar à disposição, do CEP, da CONEP e da SVS/MS toda informação
devidamente requerida.
g -
Proceder à análise contínua dos resultados, à medida
que prossegue a pesquisa, com o objetivo de detectar o mais cedo
possível benefícios de um tratamento sobre outro ou para evitar
efeitos adversos em sujeitos de pesquisa.
h -
Apresentar relatórios periódicos dentro de prazos
estipulados pelo CEP havendo no mínimo, relatório semestral e
relatório final.
i -
Dar acesso aos resultados de exames e de tratamento
ao médico do paciente e ou ao próprio paciente sempre que solicitado
e ou indicado
J -
Recomendar que a mesma pessoa não seja sujeito de pesquisa em novo
projeto antes de decorrido um ano de sua participação em pesquisa
anterior, a menos que possa haver benefício direto ao sujeito da
pesquisa.
IV - PROTOCOLO DE PESQUISA
IV.1 -
O protocolo deve conter todos os itens referidos no Cap. VI da
Resolução 196/96 e ainda as informações farmacológicas básicas
adequadas à fase do projeto, em cumprimento da Res. GMC 129/96 -
Mercosul - incluindo:
a -
Especificação e fundamentação da fase de pesquisa
clínica na qual se realizará o estudo, demonstrando que fases
anteriores já foram cumpridas.
b -
Descrição da substância farmacológica ou produto em
investigação, incluindo a fórmula química e ou estrutural e um breve
sumário das propriedades físicas, químicas e farmacêuticas
relevantes. Quaisquer semelhanças estruturais com outros compostos
conhecidos devem ser também mencionadas.
c -
Apresentação detalhada da informação pré clínica
necessária para justificar a fase do projeto, contendo relato dos
estudos experimentais (materiais e métodos, animais utilizados,
testes laboratoriais, dados referentes a farmacodinâmica, margem de
segurança, margem terapêutica, farmacocinética e toxicologia, no
caso de drogas, medicamentos ou vacinas). Os resultados pré clínicos
devem ser acompanhados de uma discussão quanto à relevância dos
achados em conexão com os efeitos terapêuticos esperados e possíveis
efeitos indesejados em humanos.
d -
Os dados referentes à toxicologia pré clinica
compreendem o estudo da toxicidade aguda, sub aguda a doses
repetidas e toxicidade crônica (doses repetidas).
e -
Os estudos de toxicidade deverão ser realizados pelo
menos em 3 espécies animais, de ambos os sexos das quais uma deverá
ser de mamíferos não roedores.
f -
No estudo da toxicidade aguda deverão ser utilizadas duas vias de
administração, sendo que uma delas deverá estar relacionada com a
recomendada para o uso terapêutico proposto e a outra deverá ser uma
via que assegure a absorção do fármaco.
g -
No estudo da toxicidade sub aguda e a doses repetidas e da
toxicidade crônica, a via de administração deverá estar relacionada
com a proposta de emprego terapêutico: a duração do experimento
deverá ser de no mínimo 24 semanas.
h -
Na fase pré-clínica, os estudos da toxicidade deverão
abranger também a análise dos efeitos sobre a fertilidade,
embriotoxicidade, atividade mutagênica, potencial oncogênico
(carcinogênico) e ainda outros estudos, de acordo com a natureza do
fármaco e da proposta terapêutica.
i -
De acordo com a importância do projeto, tendo em vista a premência
de tempo, e na ausência de outros métodos terapêuticos, o CEP poderá
aprovar projetos sem cumprimento de todas as fases da farmacologia
clínica; neste caso deverá haver também aprovação da CONEP e da
SVS/MS.
j -
Informação quanto à situação das pesquisas e do
registro do produto no país de origem.
k -
Apresentação das informações clínicas detalhadas
obtidas durante as fases prévias, relacionadas à segurança,
farmacodinâmica, eficácia, dose-resposta, observadas em estudos no
ser humano, seja voluntários sadios ou pacientes. Se possível, cada
ensaio deve ser resumido individualmente, com descrição de
objetivos, desenho, método, resultados (segurança e eficácia) e
conclusões. Quando o número de estudos for grande, resumir em grupos
por fase para facilitar a discussão dos resultados e de suas
implicações.
l -
Justificativa para o uso de placebo e eventual
suspensão de tratamento (washout).
m -
Assegurar por parte do patrocinador ou, na sua inexistência, por
parte da instituição, pesquisador ou promotor, acesso ao medicamento
em teste, caso se comprove sua superioridade em relação ao
tratamento convencional.
n -
Em estudos multicêntricos o pesquisador deve, na
medida do possível, participar do delineamento do projeto antes de
ser iniciado. Caso não seja possível, deve declarar que concorda com
o delineamento já elaborado e que o seguirá.
o -
O pesquisador deve receber do patrocinador todos os
dados referentes ao fármaco.
p -
O financiamento não deve estar vinculado a pagamento
per capita dos sujeitos efetivamente recrutados.
q -
O protocolo deve ser acompanhado do termo de consentimento: quando
se tratar de sujeitos cuja capacidade de auto determinação não seja
plena, além do consentimento do responsável legal, deve ser levada
em conta a manifestação do próprio sujeito, ainda que com capacidade
reduzida (por exemplo, idoso) ou não desenvolvida (por exemplo,
criança).
r -
Pesquisa em pacientes psiquiátricos: o consentimento, sempre que
possível, deve ser obtido do próprio paciente. É imprescindível que,
para cada paciente psiquiátrico candidato a participar da pesquisa,
se estabeleça o grau de capacidade de expressar o consentimento
livre e esclarecido, avaliado por profissional psiquiatra e que não
seja pesquisador envolvido no projeto.
No caso de drogas com ação
psicofarmacológica deve ser feita análise crítica quanto aos riscos
eventuais de se criar dependência.
IV.2 -
Inclusão na pesquisa de sujeitos sadios:
a -
Justificar a necessidade de sua inclusão no projeto de pesquisa.
analisar criticamente os riscos envolvidos.
b -
Descrever as formas de recrutamento, não devendo
haver situação de dependência.
c -
No caso de drogas com ação psicofarmacológica,
analisar criticamente os riscos de se criar dependência.
V - ATRIBUIÇÕES DO CEP
V.1 -
O CEP assumirá com o pesquisador a co-resonsabilidade pela
preservação de condutas eticamente corretas no projeto e no
desenvolvimento da pesquisa, cabendo-lhe ainda:
a -
Emitir parecer consubstanciado apreciando o
embasamento científico e a adequação dos estudos das fases
anteriores, inclusive pré-clínica, com ênfase na segurança,
toxicidade, reações ou efeitos adversos, eficácia e resultados;
b -
Aprovar a justificativa do uso de placebo e
“washout”;
c -
Solicitar ao pesquisador principal os relatórios
parciais e final, estabelecendo os prazos (no mínimo um relatório
semestral) de acordo como as características da pesquisa. Cópias dos
relatórios devem ser enviadas à SVS/MS.
d -
No caso em que, para o recrutamento de sujeitos da
pesquisa, se utilizem avisos em meios de comunicação, os mesmos
deverão ser autorizados pelo CEP. Não se deverá indicar de forma
implícita ou explícita, que o produto em investigação é eficaz e/ou
seguro ou que é equivalente ou melhor que outros produtos
existentes.
e -
Convocar sujeitos da pesquisa para acompanhamento e avaliação.
f -
Requerer à direção da instituição a instalação de sindicância, a
suspensão ou interrupção da pesquisa, comunicando o fato à CONEP e à
SVS/MS;
g -
Qualquer indício de fraude ou infringência ética de
qualquer natureza deve levar o CEP a solicitar a instalação de
Comissão de Sindicância e comunicar à CONEP, SVS/MS e demais órgãos
(direção da Instituição, Conselhos Regionais pertinentes), os
resultados.
h -
Comunicar à CONEP e a SVS/MS a ocorrência de eventos adversos
graves;
i -
Comunicar à instituição a ocorrência ou existência de
problemas de responsabilidade administrativa que possam interferir
com a ética da pesquisa: em seguida dar ciência à CONEP e à
SVS/MS, e, se for o caso, aos Conselhos Regionais;
V.2 -
Fica delegado ao CEP a aprovação do ponto de vista da ética, dos
projetos de pesquisa com novos fármacos, medicamentos e testes
diagnósticos, devendo porém ser encaminhado à CONEP, e à SVS/MS:
a -
Cópia do parecer consubstanciado de aprovação, com folha de rosto
preenchida;
b -
Parecer sobre os relatórios parciais e final da
pesquisa;
c -
Outros documentos que, eventualmente, o próprio CEP, a CONEP ou a
SVS considerem necessários.
V.3 -
Em pesquisas que abrangem pacientes submetidos a situações de
emergência ou de urgência, caberá ao CEP aprovar previamente as
condições ou limites em que se dará o consentimento livre e
esclarecido, devendo o pesquisador comunicar oportunamente ao
sujeito da pesquisa sua participação no projeto.”
V.4 -
Avaliar se estão sendo asseguradas todas as medidas adequadas, nos
casos de pesquisas em seres humanos cuja capacidade de
autodeterminação seja ou esteja reduzida ou limitada.
VI - OPERACIONALIZAÇÃO
VI.1 -
A CONEP exercerá suas atribuições nos termos da Resolução 196/96,
com destaque para as seguintes atividades:
a -
organizar, com base nos dados fornecidos pelos CEPs (parecer
consubstanciado de aprovação, folha de rosto devidamente preenchida,
relatórios parciais e final, etc) o sistema de informação e
acompanhamento (item VIII.9.g, da Resolução 196/96).
b -
organizar sistema de avaliação e acompanhamento das atividades dos
CEP. Tal sistema, que deverá também servir para o intercâmbio de
informações e para a troca de experiências entre os CEP, será
disciplinado por normas específicas da CONEP, tendo, porém, a
característica de atuação inter-pares, isto e, realizado por membros
dos diversos CEP, com relatório à CONEP.
c -
comunicar às autoridades competentes, em particular à
Secretária de Vigilância Sanitária/MS, para as medidas cabíveis, os
casos de infração ética apurados na execução dos projetos de
pesquisa.
d -
prestar as informações necessárias aos órgãos do
Ministério da Saúde, em particular à Secretaria de Vigilância
Sanitária, para o pleno exercício das suas respectivas atribuições,
no que se refere às pesquisas abrangidas pela presente Resolução.
VI.2 -
A Secretaria de Vigilância Sanitária/MS exercerá suas atribuições
nos termos da Resolução 196/96, com destaque para as seguintes
atividades:
a -
Comunicar, por escrito, à CONEP os eventuais indícios
de infrações de natureza ética que sejam observados ou detectados
durante a execução dos projetos de pesquisa abrangidos pela presente
Resolução.
b -
Prestar, quando solicitado ou julgado pertinente, as
informações necessárias para o pleno exercício das atribuições da
CONEP.
c -
Nos casos de pesquisas envolvendo situações para as quais não há
tratamento consagrado (“uso humanitário” ou “por compaixão”) poderá
vir a ser autorizada a liberação do produto, em caráter de
emergência, desde que tenha havido aprovação pelo CEP, ratificada
pela CONEP e pela SVS/MS.
d -
Normatizar seus procedimentos operacionais internos, visando o
efetivo controle sanitário dos produtos objeto de pesquisa clínica.
CARLOS
CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Ministro de Estado da
Saúde
Homologo
a Resolução CNS nº 251, de 07 de Agosto de 1997, nos termos do
Decreto de Delegação de Competência de 12 de novembro de 1991.
CARLOS
CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Presidente do Conselho Nacional de
Saúde |